КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. АРГИНИН В ПРОЦЕССЕ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ ПРИ ПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ И ОЖОГОВЫХ ТРАВМАХ
Автор: Т. Г. Тенчурина


Центр эстетической и пластической хирургии "Пластика", Ростов-на-Дону

Процесс ликвидации структурных повреждений при действии патогенных факторов относят к репаративной регенерации, в основе которой лежат такие же механизмы, что и при физиологической регенерации, отличающейся от последней лишь большей интенсивностью биохимических проявлений. В ряде случаев при неполной регенерации наблюдается рубец; по его виду оценивают эстетические результаты хирургического вмешательства. По-прежнему существует проблема, связанная с заживлением ран, не отвечающим эстетическим запросам пациентов при абдомино- и маммопластике, а также с образованием рубцов после ожоговых травм [2, 5, 7, 10]. Среди различных клинических разновидностей рубцов особое место занимают гипертрофические рубцы, которые характеризуются избыточным образованием фиброзной ткани [3].

Патофизиологические механизмы, влияющие на процесс формирования и скорость репаративных реакций в области раневого дефекта, изучены недостаточно. К настоящему времени доказано, что L-аргинин оказывает огромное влияние на процесс нормального заживления различных повреждений [4]. Это обусловлено исключительной ролью L-аргинина как единственного эндогенного источника оксида азота (NO) - одной из важнейших сигнальных молекул всех без исключения тканей организма [6]. Уникальность метаболизма L-аргинина относительно других аминокислот, содержащихся в ране, состоит в том, что это единственная аминокислота, концентрация которой убывает с течением времени в отделяемом раны. Превращение L-аргинина в организме происходит с участием двух основных ферментов NO-синтазы, что приводит к образованию NO и аргиназы, предполагающей образование L-пролина - субстрата для синтеза коллагена в тканях, необходимого для регенерации тканей [15, 17].

В структуре гипертрофических рубцов имеют место разрушенные и беспорядочно ориентированные коллагеновые волокна. Кроме того, в результате физиологической обусловленности различных путей метаболизма L-аргинина в организме происходит образование соединений, играющих важную роль в процессах регенерации. С учетом этих особенностей нами изучено влияние модификации L-аргинина на формирование гипертрофических рубцов при хирургических и ожоговых травмах.

Под нашим наблюдением находилось 243 пациентки: из них 112 хотели изменить форму молочных желез, 59 имели различные деформации передней брюшной стенки, 43 - незначительные дефекты кожи (бородавки) и 29 - ожоги различной этиологии.

В группе пациенток, перенесших операции на молочной железе, у 104 наблюдались постлактационная инволюция и мастоптоз II-III степени и у 8 - гипертрофия. 82 (73,2%) пациенткам форму молочных желез корригировали с помощью мастопексии, 8 (7,14%) женщинам выполнили редукционную маммопластику. В других случаях коррекцию мастоптоза - 22 (19,6%) пациентки и гипертрофии - 6 (5,36%) пациенток осуществили из периареолярного доступа разработанным методом [8].

При этом у 84 (75%) пациенток получен необходимый эстетический результат и у 28 (25%) имела место гипертрофия послеоперационного рубца (табл. 1).

Из 84 пациенток после маммопластики с хорошим эстетическим эффектом в анамнезе у 27 отмечены 1 роды, у 57 - 2 - 3 родов. Возрастной состав этих женщин: 11 - 29 - 33 года, 41 - 33 - 35 лет и 32 - 36 - 42 года. Возрастной состав женщин с наличием гипертрофического рубца: 10 - 29 - 32 года, 9 - 33 - 35 лет, 9 - 36 - 43 года.

У 59 пациенток имелись различные деформации контуров передней брюшной стенки. Им выполнили абдоминопластику с пластикой апоневроза передней брюшной стенки. Эстетически приемлемый результат

стр. 6


--------------------------------------------------------------------------------

был достигнут у 32 (54,23%) пациенток, из них 31 было 29 - 34 года и 1 - 35 лет (табл. 2).

Как видно из данных табл. 2, у 23 пациенток индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 32,7 до 34,3 кг/м2 и у 9 - от 35,2 до 37,0 кг/м2 . У 27 (45,17%) женщин 35 - 41 года в процессе заживления раны произошло формирование гипертрофического рубца, из них у 11 ИМТ был в пределах 37,5 - 38,1 кг/м2 , а у 16 - 38,3 - 39,0 кг/м2 , величина же ИМТ в норме равна 18,5 - 25 кг/м2 [9].

В исследование включили также группу из 29 пациенток, получивших ожоговую травму: из них 15 - с термическим поражением передней брюшной стенки и 14 - с ожогами пламенем различных частей тела. В 2 случаях диагностированы обширные ожоги II степени, в 15 - III степени, в 12 - II-III степени. Возраст женщин этой группы варьировал от 24 до 40 лет. Значения ИМТ в группе больных с ожогами передней брюшной стенки и передней верхней части грудной клетки составляли: у 19 пациенток - 25,7 - 27,2 кг/м2 и у 10 пациенток - 32,5 - 34,6 кг/м2 (табл. 3).

Во всех 29 случаях наблюдалось заживление ожоговых ран вторичным натяжением с формированием гипертрофического рубца (см. табл. 3).

В рамках данного исследования осуществлялось также наблюдение за 43 пациентками с незначительными кожными дефектами (бородавками), удаленными с помощью электрокоагуляции (группа сравнения). Дифференциация женщин по возрасту проведена так: 18 (41,9%) пациенток - от 29 до 34 лет, 25 (58,1%) - от 35 до 40 лет. ИМТ у первых был от 18,5 до 25 кг/м2 , у вторых - от 21,4 до 25 кг/м2 , что свидетельствовало о нормальных массо-ростовых соотношениях. По заключению терапевта и эндокринолога, а также на основании лабораторных исследований и клинических данных пациентки этой группы отнесены к "условно здоровым".

До операции и при контрольном осмотре на 10-е сутки после нее у пациенток определяли в сыворотке крови концентрацию L-аргинина по разности между суммой производных гуанидина и количеством неаргининовых гуанидинов (у женщин с ожогами анализ выполняли на 1-е и 10-е сутки); при этом использовали коммерческий препарат аргиназы ("Reanal", Hungary).

Таблица 1. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ

Характер рубца
Мастопексия
Редукционная маммопластика

Т-доступ
периареолярный доступ
Т-доступ
периареолярный доступ

Косметический
54
22
2
6

Гипертрофический
28
-
-
-


Таблица 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК, КОТОРЫМ БЫЛА ВЫПОЛНЕНА АБДОМИНОПЛАСТИКА

Характер патологии
1-я группа
2-я группа

возраст 29 - 34 года
ИМТ, кг/м2
возраст 35 - 41 год
ИМТ, кг/м2

Дряблость кожи передней брюшной стенки
23
32,7-34,3
11
37,5-38,1

Кожно-жировой "фартук"
9
35,2-37,0
16
38,3-39,0


Таблица 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С ОЖОГАМИ

Характер патологии
Возраст 24 - 35 лет
ИМТ, кг/м2
Возраст 36 - 40 лет
ИМТ, кг/м2

Ожоги передней брюшной стенки
14
25,7-27,2
4
32,5-34,6

Ожоги грудной клетки
5
26,2-32,5
6
25,9-31,5


стр. 7


--------------------------------------------------------------------------------

Статистическую обработку данных проводили с помощью лицензионного пакета программы "Statistika" (версия 5,1; фирма "Statsoft, Inc."). Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли по критерию Стьюдента в случае нормального распределения и однородности дисперсий и его аналогу для непараметрических распределений - критерию Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты, представленные в табл. 4, характеризуют статистически значимое снижение концентрации L-аргинина в сыворотке крови (0,52±0,04 ммоль/л) у пациенток после маммопластики с верифицированным гипертрофическим рубцом по сравнению с контрольными значениями (0,71±0,03 ммоль/л), а также и с таковыми в данной группе до оперативного вмешательства (0,72±0,02 ммоль/л); р<0,001; р<0,001 соответственно. Кроме того, приведенные показатели (см. табл. 4) демонстрируют идентичность содержания L-аргинина в сыворотке крови пациенток с эстетически приемлемым эффектом до и после маммопластики (р>0,05; р>0,05) и уровня его в контрольной группе также до и после операции (р>0,1; р>0,05).

Изменение концентрации L-аргинина в сыворотке крови у пациенток с гипертрофическими рубцами после маммопластики, исходя из особенностей в системе оксида азота [11, 12], может быть объяснено достаточно быстрым его метаболизмом, что связано, по-видимому, с высокой активностью NO-синтазы.

Следует отметить, что превращение L-аргинина в организме с помощью аргиназы при заживлении раны происходит медленнее, чем при участии NO-синтазы [16]. Механизм ограничения синтеза NO обусловлен, прежде всего, истощением запасов L-аргинина в ране и повышением уровня ТФР-β, важнейшего ингибитора NO-синтазы. Снижение уровня L-аргинина выявлено нами у пациенток с гипертрофическими рубцами после маммопластики в данном исследовании. Трехкратное увеличение содержания в сыворотке крови ТФР-β у этого контингента пациенток обнаружено нами ранее [12, 13]. В результате такой модификации регуляции активности NO-синтазы и аргиназы может происходить переключение обмена L-аргинина, приводящее к значительной продукции субстрата коллагена, т.е. его чрезмерному образованию.

Анализ данных, полученных при изучении содержания L-аргинина у пациенток при осуществлении абдоминопластики, показал соответствие контрольным величинам (0,71±0,03 ммоль/л) его концентрации в сыворотке крови (0,73±0,02 ммоль/л и 0,72±0,03 ммоль/л) в дооперационный период у пациенток с различным эффектом после эстетической пластики (р>0,05; р>0,1 соответственно). Не выявлено также изменений

Таблица 4. СОДЕРЖАНИЕ L-АРГИНИНА (в ммоль/л) В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОК ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ, А ТАКЖЕ В ПЕРИОД ОЖОГОВОГО ПРОЦЕССА

Характер травмы
L-аргинин до операции
L-аргинин на 10-е сутки после операции

Маммопластика:


косметический шов
0,73±0,02
0,80±0,05

гипертрофический рубец
0,72±0,03
0,52±0,02*

Абдоминопластика:


косметический шов
0,70±0,03
0,70±0,02

гипертрофический рубец
0,71±0,02
0,48±0,01*

Ожоговая травма:


1-е сутки
2,18±0/20*/1
-

10-е сутки
3,91±0,40*/ **
-

Электрокоагуляция бородавок (контрольная группа)
0,71±0,03
0,71±0,02


* Достоверность различий между показателями до и после операции.

** Достоверность различий между показателями на 1-е и 10-е сутки ожогового процесса.

1 Достоверность различий между показателями на 1-е сутки ожогового процесса и контрольными.

стр. 8


--------------------------------------------------------------------------------

концентрации L-аргинина у пациенток с косметическим швом после коррекции передней брюшной стенки (0,70 ± 0,02 ммоль/л) по сравнению с контрольными значениями (0,71 ± 0,02 ммоль/л), а также с таковыми у пациенток до оперативного вмешательства (0,70 ± 0,03 ммоль/л; р>0,05). В то же время обнаружено снижение показателей содержания L-аргинина в сыворотке крови в 1,48 раза (р<0,01) у пациенток с гипертрофическим рубцом на 10-е сутки послеоперационного периода по сравнению с таковыми в контрольной группе, а также у этих же пациенток до проведения операции (р<0,01). Резко выраженное уменьшение концентрации L-аргинина в сыворотке крови при формировании гипертрофического рубца после абдоминопластики обусловлено, очевидно, несколькими факторами. Прежде всего, высокая активность NO-синтазы, наблюдаемая нами у данных пациенток [13], приводит к значительному расходу L-аргинина на синтез NO. Кроме того, возможно, активируется реакция трансформации L-аргинина с участием орнитиндекарбоксилазы, контролируемой инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1) [1]. Высокий уровень последнего выявлен нами у данных пациенток в этих условиях [13]. Поэтому в результате наблюдаемых изменений в регуляции катаболизма L-аргинина происходит, очевидно, усиление синтеза коллагена. Такая метаболическая ситуация позволяет предположить о связи между сниженным уровнем L-аргинина в сыворотке крови и развитием гипертрофического рубца после абдоминопластики.

При сопоставлении содержания L-аргинина в сыворотке крови пациенток с ожоговой травмой и показателями в контрольной группе выявлено повышение концентрации этой аминокислоты в 1-е сутки после ожога в 3 раза (р<0,001), а на 10-е сутки - в 5,5 раза (р<0,001). Такое значительное нарастание концентрации L-аргинина в сыворотке крови в этих условиях может быть результатом повреждения регуляции в системах: L-аргинин - NO, L-аргинин - L-пролин. Повышенная активность NO-синтазы выявлена нами у данных пациенток только в 1-е сутки после ожоговой травмы. На 10-е сутки после ожогового процесса этот показатель соответствовал контрольным значениям, характерным для данного периода. Другая метаболическая особенность у пациентов с ожогами - значительное повышение на 10-е сутки в сыворотке крови уровня ТФР-β [12], наиболее важного активатора аргиназы и ингибитора NO-синтазы [16]. Очевидно, это следствие нарушения обмена L-аргинина. В результате трансформации последнего с участием NO-синтазы происходит образование NO, вследствие чего имеет место значительная генерация NO-синтазы. Однако у пациенток в 1-е сутки после ожога в сыворотке крови наблюдается высокий уровень L-аргинина, что может быть результатом значительного распада белков, характерного для ожоговых травм [1]. При этом и на 10-е сутки ожогового процесса может наблюдаться метаболический эффект высокого уровня ТФР-β. Происходит подавление активности NO-синтазы и индукции аргиназы, вследствие чего образуется L-пролин, а значит, и ускоряется продукция коллагена [11].

Если при маммо- и абдоминопластике в течение 10 сут операционной травмы концентрация L-аргинина в сыворотке крови пациенток с гипертрофическими рубцами оказалась сниженной, это указывает на один из факторов переключения метаболизма L-аргинина с участием аргиназы на реакцию трансформации его NO-синтазой в NO. Данная ситуация характерна для послеоперационных травм. При ожоговой травме (в 1-е сутки), напротив, отмечен высокий уровень L-аргинина, что, несомненно, связано с повышением активности NO-синтазы, приводящей к генерации значительного количества NO. На 10-е сутки ожогового процесса выявлен рост содержания L-аргинина в сыворотке крови данных пациенток на фоне нормальной активности NO-синтазы. Предположительно, длительность течения ожоговой болезни влияет на систему L-аргинин - NO. В процессе синтеза NO из L-аргинина, помимо NO, одновременно образуется неактивное соединение L-цитруллин, который в дальнейшем вновь рециклируется, пополняя запасы L-аргинина [6]. Другим источником высокого содержания этой аминокислоты в сыворотке крови пациентов с ожогами служит катаболический процесс белковых молекул.

Таким образом, низкий уровень L-аргинина у пациенток в послеоперационном периоде является индуктором переключения конверсии L-аргинина с участием аргиназы, приводящей к генерации значительных количеств L-пролина. В результате происходит чрезмерный синтез коллагена, который, очевидно, стимулирует развитие ги-

стр. 9


--------------------------------------------------------------------------------

пертрофических рубцов. В процессе формирования гипертрофических рубцов при ожоговых травмах активизации трансформации L-аргинина в реакциях с аргиназой существенно способствует высокий уровень ТФР-β - индуктора аргиназы, вследствие чего также повышается синтез коллагена.

Таким образом, выявленные особенности метаболизма L-аргинина при хирургических и ожоговых травмах, сопровождающиеся формированием гипертрофических рубцов, позволяют осуществлять дифференцированный подход к терапии данных осложнений с целью их профилактики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеев А. А., Лавров В. А., Ушакова Т. А. Клиническое значение определения уровня фибронектина у тяжело обожженных. Хирургия. - 2000; 2:65 - 68.

2. Белоусов А. Е. Рубцы как глобальная проблема пластической хирургии // Анналы пласт., реконстр. и эстетич. хирургии. - 2004; 4:41 - 42.

3. Белоусов А. Е. Пластическая хирургия рубцов: возможности и проблемы // Эстетическая медицина. - 2005; IV:145 - 152.

4. Бондаренко О. Н., Галстян Г. Р., Кузнецова Т. В., Кобылянский А. Г., Анциферов М. Б. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенными дефектами стоп // Проблемы эндокринологии. - 2004; 50:1:3 - 9.

5. Ганиев Н. Н., Ходжимурадов Г. М., Тэободжанов Д. М. Абдоминопластика при послеоперационных вентральных грыжах // Анналы пласт., реконстр. и эстетич. хирургии. - 2004; 4:60.

6. Закуцкий А. Н., Субботина Т. Ф. Аргинин в эндокринной системе // Вопросы биол. медиц. и фармац. химии. - 2005; 1:7 - 12.

7. Миланов Н. О., Старцева О. И., Ли А. Г., Чаушева С. И. Сравнение различных видов мастопексий при сочетании их с увеличивающей пластикой молочной железы // Анналы пласт., реконстр. и эстетич. хирургии. - 2004; 4:112.

8. Патент N 2241480 С2 RU МПК А 61 К 35/78 А 61 L 27/52 A 61 P 41/00. Способ лечения осложнений после эндопротезирования гидрогелями.

9. Репина М. А. и соавт. // Акуш. и женск. болезни. - 2001; 4:17 - 21.

10. Сарыгин П. В. Принципы профилактики и консервативного лечения последствий ожоговой травмы // Комбустиология. - 2003; 10:64 - 71.

11. Тенчурина Т. Г. Некоторые аспекты клеточной регуляции в процессе заживления ран после маммопластики // Анналы пласт., реконстр. и эстетич. хирургии. - 2004а; 4:152 - 153.

12. Тенчурина Т. Г. Оценка влияния факторов роста и тиреотропина на процесс заживления послеоперационной раны // Эксперимент. и клинич. дерматокосметология. - 2005; 1:43 - 47.

13. Тенчурина Т. Г. Сывороточные факторы роста у женщин с гипертрофическими рубцами после пластических операций на молочной железе // Nerald. - 2004б; 5:20 - 22.

14. Тенчурина Т. Г. Продукция оксида азота и его роль в заживлении ран при абдоминопластике // Анналы пласт., реконстр. и эстетич. хирургии. - 2004в; 4:153 - 154.

15. Adriao M., Chrisman C. J., Bielarsky M. et al. Arginine increases growth hormone gene expression in rat pituitary and CH3 cells // Neuroendocrinology - 2004; 79:1:26 - 33.

16. Shearer J. D., Richards J. R., Mills C. D., Caldwel M. D. Differential regulation of macrophage arginine metabolism: a proposed role in wound nealing // Am. J. Physiol. - 1997; Feb. 272 (271 1):E 181 - 190.

17. Tabor C. W., Tabor H. Poliamines // Annu. Rev. Biochem. - 1984; 53: 749 - 790.

стр. 10